Les mélanomes (M) primitifs muqueux (MPM) sont rares. Leurs profils moléculaires sont distincts des M cutanés survenant en zone photo-exposée. Des progrès dans le traitement du M métastatique ont été réalisés avec des immunothérapies ciblant CTLA4 et PD1, et la mise au point d’agents ciblés des voies oncogéniques impliquant KIT, NRAS et BRAF. Dans la littérature, les études consacrées à la génétique des MPM sont hétérogènes, avec des résultats incomplets ou contradictoires. Le MPM est aussi hétérogène au plan clinique, comprenant les M de la tête et du cou (MTC), vulvovaginaux (MVV), conjonctivaux (MC), anorectaux (MAR). On ne dispose pas de grandes études comparant les profils moléculaires de ces sous-groupes. Nous avons réalisé une revue systématique des études moléculaires des MPM afin de préciser leur pathogenèse et les cibles thérapeutiques potentielles.

Tous les articles originaux ayant examiné des mutations géniques dans des MPM ont été répertoriés à partir de la base de données Medline et sélectionnés en fonction de critères d’inclusion définis, notamment la présence de résultats chiffrés de fréquence de mutation. Pour chaque gène, la fréquence mutationnelle a été calculée en rapportant le nombre de mutations identifiées au nombre total d’échantillons analysés. Le taux de mutation a été calculé pour l’ensemble des MPM et pour chaque groupe de localisation (MTC, MVV, MC et MAR).

Un total de 1327 études éligibles ont été extraites de la base de données. Après les différentes étapes de sélection, 30 articles ont été retenus. Au total, BRAF a été évalué dans 22 études à partir de 1000 échantillons, pour un taux de mutation de 8,9 %. Ce taux était de 13,9 % pour KIT et 11,9 % pour NRAS. Des différences significatives entre sous-groupes étaient observées pour BRAF et KIT : les mutations de BRAF étaient moins fréquentes pour les MTC (6,3 %) que pour les MVV (15,1 %). De même, KIT était moins souvent muté dans les MTC (12,4 %) que dans les MVV (19,6 %). La prévalence des mutations de NRAS ne différait pas selon les localisations (8,3 à 10,8 %). Parmi les 57 gènes analysés, 12 présentaient des taux de mutation supérieurs à 10 %, dont ATRX (18,8 %), TSC1 (16,5 %), PTCHD2 (15,8 %), DMXL2 (15,8 %) et POM121 (15,4 %).

Les gènes BRAF, NRAS et KIT sont couramment étudiés dans le MPM. Mais en pratique clinique, le traitement des MPM métastatiques BRAF sauvages repose souvent en 1^re intention sur les inhibiteurs de points de contrôle immunitaires, avec des taux de réponses plus faibles que pour les M cutanés. Notre revue systématique a identifié au moins 15 gènes qui pourraient être examinés en pratique clinique. Certains de ces gènes comme TSC1, ALK sont associés à des thérapies ciblées.

Il sera intéressant d’examiner ces altérations moléculaires dans de grandes cohortes d’échantillons cliniques de MPM à l’aide d’un large panel de gènes, en vue de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques.